當(dāng)司美格魯肽、替爾泊肽靠著 “減肥神藥” 的光環(huán)席卷全球市場(chǎng)，靶點(diǎn)、劑型、療效升級(jí)不斷，另一群糖尿病患者的困境似乎被掩蓋在這場(chǎng)“技術(shù)狂歡”之下——

1型糖尿病（T1D）患者，全球約915萬(wàn)人，每天必須與胰島素注射筆、血糖監(jiān)測(cè)儀為伴，稍有不慎就可能因嚴(yán)重低血糖或高血糖并發(fā)癥危及生命。

直到幾個(gè)月前，Vertex在ADA年會(huì)上拋出的一組數(shù)據(jù)，將這一領(lǐng)域推到聚光燈下：其干細(xì)胞療法Zimislecel治療1型糖尿病的1/2期臨床中，83%（10/12）患者在注射一年后完全擺脫胰島素依賴，且未再發(fā)生致命性低血糖。

更關(guān)鍵的是，這款療法無(wú)需依賴稀缺的捐獻(xiàn)胰島，而是通過(guò)干細(xì)胞體外分化生成胰島，一旦 2026年順利申報(bào)上市，有可能徹底改寫1型糖尿病的治療格局。

盡管還有待最終臨床數(shù)據(jù)的確認(rèn)，以及Zimislecel與免疫抑制劑長(zhǎng)期共同使用帶來(lái)的安全性問(wèn)題，但其仍是對(duì)一個(gè)百年未破的治療困局的正面沖擊，讓患者看到“功能性治愈”的曙光。

那么，這款被寄予厚望的療法，真能掀翻1型糖尿病治療的舊桌子嗎？

/ 01 /915萬(wàn)患者的臨床困境

當(dāng)我們談及糖尿病，近幾年的焦點(diǎn)幾乎全被2型糖尿病的 “減肥神藥” 占據(jù)。司美格魯肽上市后迅速成為“現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品”，諾和諾德甚至因產(chǎn)能不足一度限制供應(yīng)；禮來(lái)的替爾泊肽更是憑借更強(qiáng)的減重效果，上市即引發(fā)搶購(gòu)熱潮，沖擊新藥王之位。

這種消費(fèi)級(jí)醫(yī)療”的熱度，讓T1D這個(gè)領(lǐng)域顯得格外冷清。

但冷清不代表需求不迫切。根據(jù)《IDF 全球糖尿病地圖》2024年數(shù)據(jù)，全球T1D患者約915萬(wàn)人，其中20歲以下患者占比近20%（181萬(wàn)人），中國(guó)患者達(dá)59.9萬(wàn)人。

與2型糖尿病不同，T1D是由于胰島中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞遭到自身免疫性破壞而引起的，患者從發(fā)病起就必須依賴外源性胰島素維持生命，且病程越長(zhǎng)，胰島功能衰退越徹底。

自20世紀(jì)20年代發(fā)現(xiàn)胰島素以來(lái)，胰島素替代療法一直是T1D的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，數(shù)百萬(wàn)患者需要每天多次通過(guò)胰島素泵或注射來(lái)補(bǔ)充胰島素。但即使設(shè)備不斷升級(jí)，現(xiàn)有治療手段仍無(wú)法解決T1D的核心痛點(diǎn)。

即便使用最先進(jìn)的胰島素泵和動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，患者仍面臨兩大考驗(yàn)：一是低血糖風(fēng)險(xiǎn)，約40%的T1D患者每年會(huì)發(fā)生至少1次嚴(yán)重低血糖事件，可能導(dǎo)致昏迷、腦損傷甚至死亡；二是長(zhǎng)期高血糖引發(fā)的并發(fā)癥，病程超過(guò)20年的患者中，視網(wǎng)膜病變、腎衰竭、心血管疾病的發(fā)生率分別高達(dá)70%、40%和30%。

從市場(chǎng)層面看，T1D的 “小眾” 只是相對(duì)而言。目前全球T1D患者年均治療費(fèi)用約4萬(wàn)美元，僅美國(guó)市場(chǎng)規(guī)模就超80億美元。而隨著患者壽命延長(zhǎng)和發(fā)病率上升，這個(gè)賽道的剛性需求正在持續(xù)擴(kuò)大。

因此，真正制約T1D治療發(fā)展的，是技術(shù)瓶頸而非市場(chǎng)規(guī)模。傳統(tǒng)的胰島移植療法雖能實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立，但受限于捐獻(xiàn)器官短缺，且移植后需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，進(jìn)一步限制了其普及。

這種供給不足的困境，讓T1D患者陷入了 “有藥（胰島素）卻治不好病” 的尷尬境地，也為干細(xì)胞療法等創(chuàng)新技術(shù)留下了巨大的突破空間。

/ 02 /“終結(jié)者”Zimislecel？

Vertex之所以能在T1D領(lǐng)域引發(fā)震動(dòng)，核心在于Zimislecel解決了傳統(tǒng)療法的“卡脖子”問(wèn)題，即無(wú)需依賴捐獻(xiàn)胰島，而是通過(guò)干細(xì)胞體外分化生成功能性胰島細(xì)胞，從根源上突破了供體短缺的限制。

其以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）為起點(diǎn)，通過(guò)特定的分子誘導(dǎo)步驟，將干細(xì)胞定向分化為完全成熟的胰島細(xì)胞，再通過(guò)肝門靜脈輸注到患者肝臟。這些 “人工胰島” 在肝臟定植后，能像健康胰島一樣感知血糖變化，自主分泌胰島素，從而恢復(fù)患者體內(nèi)的血糖調(diào)節(jié)機(jī)制。

臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了這款療法的顛覆性。在1/2期臨床試驗(yàn)中，12名接受全劑量（0.8×10細(xì)胞）治療的患者，不僅全部達(dá)到ADA設(shè)定的糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%、血糖目標(biāo)范圍時(shí)間（TIR）>70%的標(biāo)準(zhǔn)，更有10人在一年后完全停用胰島素，平均每日胰島素劑量減少92%。

并且，所有患者在治療90天后均未再發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，且體內(nèi)檢測(cè)到C肽（反映內(nèi)源性胰島素分泌的核心標(biāo)志物）水平顯著升高，這表明干細(xì)胞衍生的胰島成功植入并穩(wěn)定發(fā)揮功能。

安全性方面，中性粒細(xì)胞減少癥是最常見的嚴(yán)重不良事件，除此之外有2例患者死亡，1例死于隱球菌性腦膜炎，另1例死于既往神經(jīng)認(rèn)知障礙進(jìn)展導(dǎo)致的伴有躁動(dòng)的嚴(yán)重癡呆。Vertex稱死亡與藥物并無(wú)關(guān)系。

這意味著，若后續(xù)3期臨床成功，患者將告別頻繁注射胰島素。這無(wú)疑會(huì)顛覆T1D的治療邏輯，過(guò)去治療核心是外源補(bǔ)充，通過(guò)胰島素注射或泵入控制血糖，本質(zhì)上是“對(duì)癥治療”；而Zimislecel 則實(shí)現(xiàn)了功能替代，通過(guò)移植新的胰島細(xì)胞恢復(fù)患者自身的胰島素分泌能力，向“功能性治愈”邁出了關(guān)鍵一步。

Vertex在二季報(bào)電話會(huì)上表示，Zimislecel的關(guān)鍵性研究即將完成入組和給藥，如果數(shù)據(jù)支持，將在2026年進(jìn)行全球申報(bào)。并且，其強(qiáng)調(diào)按照目前的臨床數(shù)據(jù)，僅美國(guó)和歐洲就有約6萬(wàn)名重癥1型糖尿病患者（伴有嚴(yán)重低血糖且胰島功能衰竭）符合Zimislecel的治療指征。而海外分析師則預(yù)測(cè)，若解決免疫抑制依賴問(wèn)題，其峰值有望超過(guò)50億元。

/ 03 /治愈曙光與陰影

盡管Zimislecel的臨床數(shù)據(jù)令人振奮，但要想實(shí)現(xiàn)吉利德的丙肝神藥消滅丙肝那般，真正“消滅” T1D，Vertex還有幾道難關(guān)需要攻克。

最大的短板在于，Zimislecel需要長(zhǎng)期免疫抑制治療，防止移植的細(xì)胞被排斥。雖然Vertex采用了無(wú)糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案，但患者仍需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，這會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被削弱，更易面臨免疫系統(tǒng)疾病及癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

這一限制直接影響了療法的適用范圍和長(zhǎng)期安全性。對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期免疫抑制帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)可能不亞于疾病本身。

為解決這一問(wèn)題，Vertex正嘗試用不同策略將Zimislecel細(xì)胞“偽裝”，免受免疫系統(tǒng)攻擊，包括改進(jìn)免疫抑制方案、基因編輯生產(chǎn)低免疫原性胰島細(xì)胞、以及開發(fā)包裹細(xì)胞的免疫保護(hù)新技術(shù)。

但遺憾的是，今年3月，VX-264（開發(fā)封裝技術(shù)，將胰島細(xì)胞包裹起來(lái)，隔絕免疫系統(tǒng)的攻擊，從而避免使用免疫抑制劑）的1/2期臨床，因未達(dá)到預(yù)期療效而宣告終止；基因編輯路線仍處于臨床前階段，短期內(nèi)難以落地。

當(dāng)然，Zimislecel只是T1D“功能性治愈”賽道的先頭軍，目前全球已有多家藥企在這一賽道布局。比如CRISPR Therapeutics的CTX211，采用基因編輯技術(shù)改造干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞，敲除HLA基因以避免免疫排斥，目前已進(jìn)入1/2期臨床。

Otsuka的OPF-310則嘗試異種移植路徑，將豬胰島細(xì)胞經(jīng)過(guò)處理后移植到人體，解決供體短缺問(wèn)題，目前也已進(jìn)入1/2期臨床。

國(guó)內(nèi)也正在加速臨床探索。上海長(zhǎng)征醫(yī)院殷浩教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“異體人再生胰島注射液”已于2025年4月獲得臨床試驗(yàn)批件，成為繼Zimislecel之后，全球第二款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的異體通用型再生胰島產(chǎn)品。

除了異體干細(xì)胞療法，另一種路線是使用 “自體干細(xì)胞”，其優(yōu)勢(shì)在于能避免排斥反應(yīng)，但缺點(diǎn)也較為突出，需要實(shí)時(shí)采集患者自體干細(xì)胞并進(jìn)行制備，導(dǎo)致成本較高。

從胰島素被發(fā)現(xiàn)到今天，1型糖尿病的治療已走過(guò)百年歷程。過(guò)去，患者面對(duì)的是終身注射的宿命。Vertex是否能掀翻1型糖尿病的舊桌子，還要看后續(xù)臨床及技術(shù)的迭代，但至少現(xiàn)在，915萬(wàn)患者終于看到了黎明的曙光。

更重要的是，未來(lái)隨著免疫排斥問(wèn)題的解決，“功能性治愈”或許將成為常態(tài)，真正改變患者命運(yùn)。

       原文標(biāo)題 : Vertex掀了I型糖尿病桌子？